與基于大量細(xì)胞樣品提供平均化了組學(xué)數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)測(cè)序方法不同，單細(xì)胞測(cè)序可以獲取關(guān)于樣品中每一個(gè)細(xì)胞的所有組學(xué)數(shù)據(jù)，明確樣本中包含的細(xì)胞類(lèi)型，并記錄別個(gè)細(xì)胞所發(fā)生的特定變化。因此，單細(xì)胞技術(shù)對(duì)于生物醫(yī)學(xué)的革命性意義可以和顯微鏡的發(fā)明相比較，二者都可使研究者真正看到單個(gè)細(xì)胞的細(xì)微差異。

施威揚(yáng)教授從2015年開(kāi)始研究單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，這距離該項(xiàng)技術(shù)首次被用于胚胎細(xì)胞研究剛剛過(guò)去6年時(shí)間。施教授告訴動(dòng)脈網(wǎng)，盡管單細(xì)胞測(cè)序已經(jīng)走過(guò)了完全依靠人工手動(dòng)操作的最早期階段，但即使自動(dòng)化了的單細(xì)胞測(cè)序仍是一項(xiàng)技術(shù)門(mén)檻非常高的工作。

“現(xiàn)階段，單細(xì)胞測(cè)序還沒(méi)有辦法讓研究人員通過(guò)簡(jiǎn)單培訓(xùn)就上手操作，但科研和臨床中對(duì)這項(xiàng)技術(shù)確實(shí)存在剛性需求?！弊尭嗟难芯咳藛T能夠使用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，并推動(dòng)這項(xiàng)技術(shù)快速走向標(biāo)準(zhǔn)化，正是施威揚(yáng)教授創(chuàng)辦萬(wàn)乘基因的初衷。

2018年2月，在同濟(jì)大學(xué)和中國(guó)海洋大學(xué)任教多年后，施威揚(yáng)教授積累了豐富的單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)前沿應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，他決定成為國(guó)內(nèi)單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)推廣的先行者。

隨后，施教授與他本科期間在清華大學(xué)生物系的同學(xué)吳子牛先生聯(lián)合在北京成立了萬(wàn)乘經(jīng)緯基因科技（北京）有限公司，簡(jiǎn)稱(chēng)萬(wàn)乘基因，公司致力于推動(dòng)高通量單細(xì)胞多組學(xué)測(cè)序技術(shù)實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品化，為客戶(hù)提供穩(wěn)定的單細(xì)胞測(cè)序服務(wù)。

成立一年后的1月，萬(wàn)乘基因獲得合力投資的500萬(wàn)天使輪融資，而后快速啟用新實(shí)驗(yàn)室，并推出了多種單細(xì)胞組學(xué)的服務(wù)。施教授告訴動(dòng)脈網(wǎng)，在前期并沒(méi)有主動(dòng)出擊做市場(chǎng)的情況下，公司已經(jīng)服務(wù)了國(guó)內(nèi)的近30家客戶(hù)，其中包括醫(yī)院、研究機(jī)構(gòu)、測(cè)序企業(yè)和工業(yè)企業(yè)。

目前，萬(wàn)乘基因?qū)ν馓峁┛蒲蟹?wù)，并滿(mǎn)足臨床科室的生物學(xué)問(wèn)題研究需求。此外，萬(wàn)乘基因自主設(shè)計(jì)的微流控設(shè)備原型機(jī)已經(jīng)設(shè)計(jì)完成，將陸續(xù)向用戶(hù)提供使用，并持續(xù)改進(jìn)至量產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。

應(yīng)對(duì)個(gè)體疾病細(xì)胞水平差異的精準(zhǔn)醫(yī)療2.0時(shí)代

施威揚(yáng)教授認(rèn)為，基于單細(xì)胞測(cè)序?qū)崿F(xiàn)的直接針對(duì)病變細(xì)胞的疾病個(gè)性化診療對(duì)是基于個(gè)體基因組信息的精準(zhǔn)醫(yī)療的迭代，是為精準(zhǔn)醫(yī)療2.0。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)2.0認(rèn)為，每個(gè)個(gè)體的每種疾病都是獨(dú)特的存在，每位患者的病況、疾病進(jìn)展及對(duì)應(yīng)的細(xì)胞病變類(lèi)型各不相同，對(duì)應(yīng)不同的藥物需求。當(dāng)前，單細(xì)胞測(cè)序在臨床上主要應(yīng)用于包括腫瘤免疫治療在內(nèi)的復(fù)雜疾病病變細(xì)胞的精準(zhǔn)診斷與治療。

復(fù)雜疾病的致病機(jī)理往往涉及多種細(xì)胞病變，在沒(méi)有準(zhǔn)確掌握細(xì)胞層面真正病因前，單一療法通常只對(duì)特定的某種細(xì)胞產(chǎn)生作用，大量的其他類(lèi)型細(xì)胞則不會(huì)響應(yīng)，這大大降低藥物的療效。如果能夠一次獲得細(xì)胞的所有信息，就可以基于有針對(duì)性的診斷制定個(gè)性化的治療方案。

據(jù)施教授介紹，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)已經(jīng)在腫瘤免疫療法、自體免疫疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化）、復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如阿爾茲海默癥）等方面得到應(yīng)用，研究人員在單個(gè)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了指向疾病的特定病變。

目前，最近非常火熱的腫瘤新抗原療法成為單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)與臨床應(yīng)用進(jìn)行早期結(jié)合的一個(gè)應(yīng)用方向。腫瘤新抗原是一種純個(gè)體化的治療方案，每個(gè)人的腫瘤上面都有特異性的抗原，研究人員由此預(yù)測(cè)新抗原，并進(jìn)行針對(duì)性治療。新抗原的存在性和抗原性檢測(cè)是基于DNA而非基因表達(dá)做出的，這就需要結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序來(lái)確定新抗原的表達(dá)強(qiáng)度，從而實(shí)現(xiàn)快速篩選。

據(jù)施教授介紹，萬(wàn)乘基因正在與多家研究新抗原的公司探索用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)作為工具，檢測(cè)腫瘤的單個(gè)細(xì)胞中是否表達(dá)了他們預(yù)測(cè)出來(lái)的抗原。

不過(guò)，由于單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)本身尚存在諸多瓶頸，并且測(cè)序成本高、耗時(shí)長(zhǎng)，操作難度大，尚無(wú)法大規(guī)模替代多細(xì)胞測(cè)序，“單細(xì)胞測(cè)序只有實(shí)現(xiàn)了與多細(xì)胞測(cè)序相近的便捷度和成本效益，才能夠在更多的研究和分析得到應(yīng)用。”

基于液滴微流控技術(shù)的高通量多組學(xué)單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)

將單個(gè)細(xì)胞放入管道中，完成標(biāo)記、建庫(kù)、測(cè)序等一系列操作后得到這個(gè)細(xì)胞的組學(xué)信息，即是簡(jiǎn)化了的單細(xì)胞測(cè)序流程。其中，標(biāo)記與建庫(kù)在很大程度上決定了測(cè)序的通量。

科學(xué)家們采用了多種方式嘗試將大量的單細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記，爭(zhēng)取每個(gè)細(xì)胞都有獨(dú)特的標(biāo)記（Index），而這個(gè)標(biāo)記是一段barcode DNA可以在測(cè)序中讀到，從而將每條Reads單獨(dú)歸為某個(gè)單細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)單細(xì)胞數(shù)據(jù)的區(qū)分讀取。

2015年，液滴微流控和微孔板這兩項(xiàng)當(dāng)前主流的高通量單細(xì)胞測(cè)序標(biāo)記和建庫(kù)技術(shù)幾乎同時(shí)數(shù)出現(xiàn)。在國(guó)內(nèi)，大多數(shù)從事單細(xì)胞測(cè)序研究的早期公司都是采用了微孔板標(biāo)記路線。

然而，由于微孔板技術(shù)只能對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分離，基于微孔板的高通量單細(xì)胞技術(shù)只能用于轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，沒(méi)有其他組學(xué)應(yīng)用。萬(wàn)乘基因則選擇更加具有擴(kuò)展性的液滴微流控路線，核心技術(shù)是在微液滴中實(shí)現(xiàn)大量單個(gè)細(xì)胞的標(biāo)記、測(cè)量和評(píng)價(jià)。

現(xiàn)有市場(chǎng)上的高通量單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)主要的瓶頸是組學(xué)技術(shù)單一，只能應(yīng)用于少數(shù)幾種組學(xué)。施威揚(yáng)教授告訴動(dòng)脈網(wǎng)，萬(wàn)乘基因的目標(biāo)是開(kāi)發(fā)所有組學(xué)的單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，最終實(shí)現(xiàn)一次性同時(shí)測(cè)定細(xì)胞中的多種組學(xué)信息。

目前，萬(wàn)乘基因已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)轉(zhuǎn)錄組、基因組、ATAC、甲基化、ChlP、蛋白組、免疫組的高通量單細(xì)胞測(cè)序。與對(duì)標(biāo)的美國(guó)單細(xì)胞測(cè)序標(biāo)桿企業(yè)10×Genomics相比，萬(wàn)乘基因在基因組、甲基化、ChlP、蛋白組測(cè)序中表現(xiàn)更為優(yōu)異。

現(xiàn)階段，萬(wàn)乘基因既提供科研服務(wù)，又提供上游的儀器設(shè)備和試劑。施威揚(yáng)教授表示，在所有人能夠用好單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)之前，需要專(zhuān)業(yè)公司提供專(zhuān)業(yè)的測(cè)序服務(wù)。不過(guò)，提供標(biāo)準(zhǔn)化的高通量單細(xì)胞多組學(xué)測(cè)序產(chǎn)品才是萬(wàn)乘基因追求的真正目標(biāo)，施威揚(yáng)教授告訴動(dòng)脈網(wǎng)，萬(wàn)乘基因的愿景是成為頂層的技術(shù)提供商。

據(jù)了解，萬(wàn)乘基因正在進(jìn)行第二輪融資，目標(biāo)金額2000~3000萬(wàn)元，資金將主要用于開(kāi)發(fā)新的組學(xué)產(chǎn)品和市場(chǎng)拓展。施威揚(yáng)教授表示，萬(wàn)乘基因計(jì)劃擴(kuò)大國(guó)內(nèi)更大規(guī)模的科研服務(wù)市場(chǎng)中影響力的同時(shí)，在今年內(nèi)推出包括ATAC和甲基化的表觀組單細(xì)胞測(cè)序產(chǎn)品，，并針對(duì)免疫治療和抗體研發(fā)等推出免疫組測(cè)序等臨床和工業(yè)應(yīng)用。

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